Emofilia: news su farmaci, terapie, sperimentazioni...

Presentato a Pescara il progetto START per una migliore personalizzazione della terapia e per la comprensione del problema non ancora risolto dell’inibitore del fattore VIII

Pescara - Si è svolto lo scorso sabato a Pescara, nella suggestiva cornice del palazzo Aurum, il convegno intitolato 'Novità nella Terapia dell’Emofilia - Studio degli Inibitori e della Farmacocinetica nel Paziente Emofilico', organizzato dall’ Associazione A.Ma.R.E. Onlus, dal Centro Emofilia e malattie rare del sangue, e dal Centro trasfusionale della città. L’evento ha permesso la presentazione al pubblico dello studio clinico ‘Protocollo START’, che partirà proprio da Pescara, promotore del progetto.

Intento primario del progetto START è quello di mettere in luce le variabilità interindividuali dei profili farmacocinetici in pazienti in cura con i fattori di coagulazione ricombinanti o plasma-derivati, per progettare schemi posologici personalizzati, auspicando così un’ottimizzazione della terapia (cadenza dei cicli di infusione personalizzati). Inoltre, il progetto START intende studiare i meccanismi immunologici che danno origine alla formazione, in alcuni pazienti, di anticorpi contro il fattore infuso, conosciuti come inibitori del Fattore VIII (emofilia di tipo A) e di conseguenza all’inefficacia clinica della terapia sostitutiva.

LO STUDIO CLINICO START

Lo studio, in fase di ultimazione nella sua progettualità, sarà sottoposto al parere del comitato etico e sarà realizzato grazie al contributo incondizionato di BioVIIIX, è stato ideato e progettato dal team di specialisti del Centro Emofilia e malattie rare del sangue, diretto dal Dott. Alfredo Dragani (moderatore del convegno) in collaborazione con il Centro Trasfusionale UOC di Pescara. 
Gli specialisti coinvolti e l’Associazione A.Ma.R.E. hanno fortemente voluto una presentazione pubblica e ufficiale di START, per sensibilizzare i pazienti verso le potenzialità dello studio e massimizzare la loro piena partecipazione come soggetti attivi. La ricerca potrà delineare nuove prospettive terapeutiche in un campo che nonostante l’arrivo anche recente di molti nuovi farmaci deve ancora superare alcuni scogli importanti.

Emofilia A e inibitori
Negli ultimi 30 anni le aziende farmaceutiche si sono concentrate – per quanto riguarda l’emofilia A - sullo sviluppo di fattori VIII di tipo ricombinante, complici i gravi problemi avuti in passato con le trasfusioni e la trasmissione di patologie infettive che hanno screditato l’uso dei fattori plasma-derivati. Nonostante i pazienti dispongano di diverse generazioni di fattore VIII, nella pratica clinica non sono stati raggiunti i risultati terapeutici sperati, e le problematiche cliniche non sono state superate. Circa il 30% dei pazienti con emofilia A sviluppa inibitori del fattore VIII infuso, riconosciuto come non-self [estranei, N.d.R.] e quindi distrutto dal sistema immunitario. Questo si traduce in un fallimento della terapia sostitutiva sia profilattica che in acuto, creando un’emergenza clinica difficile da gestire. 
Il Dott. Dragani ha specificato che, attualmente, la più importante strategia terapeutica per ovviare alla comparsa di inibitori del fattore VIII è l’induzione dell’immunotolleranza, una tecnica che si basa sulla somministrazione ripetuta del FVIII per un lungo periodo di tempo. La pratica è molto costosa e per questo non così facilmente sostenibile dal Sistema Sanitario, considerando il numero in aumento di pazienti che sviluppano gli inibitori.

È questo lo scenario clinico che ha portato allo sviluppo del progetto Start, che vuole indagare anche le potenzialità terapeutiche nell’emofilia di una molecola che negli ultimi tempi sta dimostrando uno spettro di azioni biologiche molto più ampio di quello peri cui è conosciuta: la vitamina D.
La vitamina D è ormai famosa per il suo ruolo attivo nel metabolismo osseo e per questo utilizzata nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi e di altre patologie dell’apparato osteoarticolare. Tuttavia, la letteratura scientifica, dimostra come i recettori biologici e le vie enzimatiche in grado di trasformare la vitamina nella sua forma attiva chiamata calcitriolo (1,25-diidrossicolecalciferolo) sono presenti in molteplici tessuti e apparati. Queste evidenze indicherebbero un’azione biologica molto più vasta e un probabile superamento del concetto di “vitamina” per una definizione più calzante come quella di “ormone”.
L’interesse del team dello studio START nasce proprio dall’estrema diffusione dei recettori per la vitamina D sulle cellule del sistema immunitario (macrofagi, linfociti T, B e NK), suggerendo un possibile ruolo chiave nell’immunomodulazione. Inoltre, incorrere in uno stato di carenza da vitamina D è molto facile, considerando le molteplici variabili che possono ridurre la produzione cutanea da parte dei raggi UV (fonte principale di Vitamina D per l’organismo) e, seppur pochi, sono disponibili alcuni studi i quali dimostrato bassi livelli di vitamina D anche nella popolazione emofilica. Potrebbe esistere dunque un’associazione tra carenza di Vitamina D ed insorgenza degli anticorpi inibitori del FVIII? 
Per questo gli endpoint dello studio tenteranno di approfondire e chiarire sul ruolo della vitamina D nelle risposte immunologiche in pazienti trattati con fattore VIII, in presenza o assenza di inibitori.
I relatori hanno comunque sottolineato come questo scenario è del tutto ipotetico e necessita di risultati clinici importanti per poter essere definita una reale prospettiva terapeutica per l’emofilico.

Quale ruolo per la vitamina D?
Durante il convegno è stato presentato il dettaglio del disegno di studio, tuttavia non ancora sottoposto al Comitato Etico per l’approvazione, “Valutazione dell’assetto immunitario in pazienti emofilici con e senza inibitori, e del possibile ruolo della Vitamina D, dalla responsabile Dott.ssa Ornella Iuliani (UOC Centro Trasfusionale): un progetto molto promettente e di possibile risonanza a livello europeo. 
Lo studio, sarà di tipo prospettico, caso-controllo, multicentrico e interventistico. Il centro di Pescara fungerà da centro coordinatore, ma saranno coinvolti altri centri emofilia italiani.
Ruolo centrale nella sperimentazione clinica sarà la determinazione dei profili farmacocinetici caratteristici di un determinato paziente (l’insieme di tutte le modificazioni subite dal farmaco una volta somministrato in un determinato organismo). Infatti, lo studio della farmacocinetica permette di comprendere perché pazienti con identica classificazione di emofilia (ad es. attività biologica del fattore VIII <1%, emofilia grave) non presentano stessa gravità degli eventi emorragici, indicando la presenza di meccanismi emostatici di compensazione diversi tra un soggetto e l’altro.
Durante lo studio gli specialisti andranno a costruire le curve farmacocinetiche specifiche per paziente (attraverso una serie di prelievi e dosaggi del fattore VIII infuso in funzione del tempo e l’uso di software probabilistici) per delineare il comportamento del farmaco in uno specifico organismo. L’obiettivo è poter pianificare cicli di infusione del medicinale personalizzati per il paziente, “come un abito realizzato su misura”, attuando una terapia profilattica ottimizzata, in grado di convertire il fenotipo di Emofilia da grave a moderato.
In contemporanea, grazie agli studi di citofluorimetria operati dal Centro Trasfusionale di Pescara, verranno studiati e determinati i meccanismi immunologici alla base dello sviluppo di anticorpi contro il fattore VIII per individuare eventuali strategie di modulazione della risposta immunitaria indesiderata.

Link articolo:

https://www.osservatoriomalattierare.it/emofilie/13480-emofilia-le-nuove-prospettive-terapeutiche-made-in-italy